La presencia judía en Pisa se remonta probablemente al siglo XII, aunque podría ser más antigua. Benjamín de Tudela describía así la ciudad: «Todos los habitantes son valientes; ningún rey ni príncipe los gobierna, ya que la autoridad suprema recae en senadores elegidos por el pueblo». Los principales representantes de los veinte judíos que residen en Pisa son R. Moisés, R. Jaím y R. José. La ciudad carece de murallas y se encuentra a unas cuatro millas del mar. La navegación se realiza mediante barcas que surcan el Arno, un río que atraviesa la ciudad».
En los siglos siguientes, los judíos de Pisa se dedicaron a la banca y al comercio, al igual que muchos de sus conciudadanos en esta ciudad, punto de encuentro de diferentes religiones y civilizaciones. Hasta el siglo XVIII, la población judía intentó mantenerse, pero fue decayendo, sobre todo debido a la crisis económica provocada, en particular, por la competencia de Livorno. En la época napoleónica y, sobre todo, a finales del siglo XIX, los judíos de Pisa se integraron plenamente en la vida social, económica y política; Alessandro D’Ancona llegó incluso a ser alcalde entre 1906 y 1907. Desde profesores universitarios hasta soldados en los campos de batalla durante la Primera Guerra Mundial, los judíos participaron plenamente en la vida pisana.
Al igual que en muchas otras ciudades europeas, la ciudad de Pisa ha sido escenario de violentas manifestaciones de antisemitismo a raíz de la importación y la instrumentalización del conflicto entre Israel y Hamás tras el pogromo del 7 de octubre. En particular, en su universidad, donde un profesor que se oponía al boicot contra Israel fue agredido por unos estudiantes en plena clase en septiembre de 2025.
La sinagoga actual, construida en 1756, ha sido reformada en varias ocasiones, especialmente a finales del siglo XIX.