Los judíos llegaron a Ancona hacia el año 1000. En el siglo XIV, la ciudad albergaba una importante comunidad judía cuya actividad se desarrollaba en torno al puerto y al comercio con Oriente. En 1541, el papa Pablo III fomentó el asentamiento de los judíos expulsados de Nápoles e incluso, en 1547, de los marranos procedentes de Portugal, prometiéndoles protección frente a la Inquisición.
Un centenar de familias de marranos se acogieron así a la autorización. Sin embargo, la bula de Pablo IV, Cum Nimis Absurdum, de 1555, se aplicó rigurosamente en Ancona. Los judíos fueron confinados en un gueto y su actividad se limitó al comercio de ropa de segunda mano. Se envió un legado a Ancona para tomar medidas drásticas contra los marranos. Algunos lograron huir a Pesaro o Ferrara. Veinticinco fueron quemados entre abril y mayo de 1555. Esta tragedia tuvo un gran impacto en el mundo judío.
A petición de Dona Gracia Nassi, el gran sultán turco intervino en varias ocasiones. Los judíos del Levante amenazaron con boicotear el puerto de Ancona y trasladarlo a Pesaro. Esta iniciativa fracasó por diversas razones, entre ellas el temor de algunas autoridades rabínicas a provocar reacciones más duras por parte del papa. Finalmente, cuando los papas expulsaron a los judíos de sus estados en 1569 y luego en 1593, se permitió a los judíos permanecer en Ancona.
La comunidad nunca recuperó su prosperidad, pero, gracias a sus relaciones con el conjunto del mundo judío, siguió atrayendo a numerosos rabinos y eruditos. Las tropas napoleónicas abolieron el gueto y las discriminaciones. Tras la caída de Napoleón en 1814, el gueto se restableció cuando la ciudad volvió a manos de los Estados Pontificios. Se abrió en 1831, pero la plena igualdad de derechos no se consiguió hasta 1861.
La calle principal del gueto es la via Astagno. La sinagoga de rito levantino se construyó por iniciativa de Moisés Basola en 1549. Destruida en el siglo XIX, fue reconstruida en 1876. La gran sala de oración, aún en uso, se encuentra en la primera planta. Justo frente al arón, de estilo barroco y adornado con columnas de mármol, se encuentra la tevá, procedente de Pesaro. En la planta baja se han dispuesto los elementos interiores de la sinagoga demolida en 1932.