Los primeros indicios de la presencia de judíos se remontan al siglo XIV, cuando Daniel de Viterbo recibió autorización para ejercer la profesión de banquero y comerciante. La comunidad judía vivió en paz y prosperó bajo el régimen especialmente liberal del duque Federico de Montefeltro (1444-1482), quien se interesaba por la cultura judía y coleccionaba manuscritos hebreos. Esta situación cambió radicalmente cuando el ducado pasó a manos de los Della Rovere en 1508 y posteriormente fue incorporado a los Estados Pontificios en 1631. El gueto se instauró en 1570. En el siglo XVIII, la comunidad se había empobrecido considerablemente.
La llegada de los ejércitos de Napoleón le trajo la libertad, pero su partida fue seguida, en 1798, de manifestaciones antijudías. La discriminación no desapareció hasta 1861, con la anexión al Reino de Italia.
La sinagoga se encuentra en el antiguo gueto. Data de 1633-1634 y fue restaurada en 1848. Se trata de un hermoso edificio rectangular, cuya sala de oración se encuentra en la primera planta. El arón hakodesh y la tévah, bien conservados y decorados, se encuentran uno frente al otro. El mobiliario, incluido el sillón del profeta Elías, sigue allí, al igual que los libros de oraciones.
En la Galería Nacional de Las Marcas se encuentra el famoso cuadro de seis paneles titulado La leyenda de la profanación de la hostia, pintado entre 1465 y 1469 por Paolo Uccello, en el que una mujer cristiana entrega como prenda a un prestamista judío una hostia que este arroja al fuego. La sangre de la hostia que brota informa a la población del sacrilegio. La mujer es condenada a la horca, pero perdonada en el momento de la ejecución. En cuanto al prestamista judío, es quemado junto con toda su familia.