Les premières traces de la présence de juifs datent du XIVe siècle lorsque Daniel de Viterbe reçut l’autorisation d’exercer le métier de banquier et de marchand. La communauté juive vécut paisible et prospère sous le régime particulièrement libéral du duc Frédéric de Montefeltre (1444-1482) qui s’intéressait à la culture juive et collectionnait les manuscrits hébreux. Cette situation changea radicalement lorsque le duché passa sous la coupe des Della Rovere en 1508 puis fut incorporé dans les États du Pape en 1631. Le ghetto fut instauré en 1570. Au XVIIIe siècle, la communauté s’était considérablement appauvrie.
L’arrivée des armées de Napoléon lui apporta la liberté mais leur départ fut suivi en 1798 de manifestations antijuives. La discrimination ne disparut qu’en 1861 avec l’annexion au royaume d’Italie.
La synagogue se trouve dans l’ancien ghetto. Elle date de 1633-1634 et a été restaurée en 1848. Bel édifice rectangulaire, la salle de prière se trouve au premier étage. L’aron hakodesh et la tévah, bien conservés et décorés, se font face. Le mobilier, y compris le fauteuil du prophète Élie, est encore là ainsi que les livres de prières.
À la Galerie nationale des Marches se trouve le fameux tableau en six volets de La Légende de la profanation de l’hostie, peint en 1465-1469 par Paolo Uccello, dans lequel une femme chrétienne apporte en gage au prêteur juif une hostie que celui-ci jette dans le feu. Le sang de l’hostie qui s’écoule informe la population du sacrilège. La femme est condamnée à être pendue mais pardonnée au moment de la pendaison. Quant au prêteur juif, il est brûlé avec toute sa famille.