Des documents témoignent de la présence juive à Pesaro dès 1214. L’expulsion des juifs des États du pape en 1569 amena de nombreuses familles juives à Pesaro qui devint le centre juif le plus important du duché d’Urbino. Mais son annexion par le Pape changea radicalement la situation des juifs. Ils étaient 500 à devoir se regrouper à l’intérieur du ghetto trois ans plus tard, en 1634. Après le départ des troupes françaises, en 1797, le ghetto et ses deux synagogues furent saccagés. Pesaro occupe une place particulière dans l’histoire de l’imprimerie hébraïque. En 1507, Gershom Soncino ouvrit son imprimerie à Pesaro et travailla sans interruption jusqu’à 1520, imprimant, entre autres, une Bible complète, vingt traités du Talmud et le Arukh de Nathan ben Yehiel de Rome.
Seule demeure la synagogue séfarade qui date de la seconde partie du XVIe siècle. Elle est englobée dans un grand édifice qui donne dans la rue du Ghetto Grande, aujourd’hui rue Sarah Levi Nathan. Le bâtiment comprenait les écoles de la communauté séfarade, y compris sa yeshiva et son école de musique sacrée. On peut voir encore le mikveh, le four de cuisson des pains azymes et un puits. La salle de prière est entourée de hautes fenêtres qui la rendent très lumineuse. Des deux côtés de la tévah on peut voir deux peintures, l’une, à gauche, représentant le Temple de Jérusalem, l’autre, à droite, le campement des juifs au pied du mont Sinaï. La voûte a été restaurée. L’aron, en bois gravé et doré, a été transporté dans la synagogue de Livourne, la tévah dans celle d’Ancône et les grillages qui séparaient la galerie des femmes dans la synagogue de Talpiot à Jérusalem.