La présence juive à Palerme date de l’époque romaine. Des documents retrouvés dans la Genizah du Caire attestent de leur présence au Moyen Age. Une partie d’entre eux arrivèrent en tant qu’esclaves lors de la période de domination musulmane. Ils furent libérés financièrement par leurs coreligionnaires. Les juifs réussirent néanmoins à s’émanciper et participer à la vie active de la ville lors de cette domination, bien qu’ils furent sujets à des impôts particulièrement lourds.
Sous la domination normande qui suivit, à partir de 1072, cette imposition injuste demeura. Par contre, leurs droits de citoyens furent pleinement reconnus. Ils travaillèrent dans de nombreux secteurs : la pêche, l’artisanat, la teinture et la soie, entre autres. Ils développèrent beaucoup l’industrie de la soie. Selon Benjamin de Tudèle, 1500 juifs habitaient à Palerme en 1172.
Le développement de la communauté se poursuivit malgré des pressions religieuses et accusations de blasphème ainsi que la continuité des impositions disproportionnées. En 1473, ces accusations de blasphème eurent pour conséquence le jugement et l’exécution de plusieurs juifs. L’été suivant les juifs subirent d’autres attaques.
Lorsque l’expulsion des juifs de Palerme fut officialisée en 1492, la ville comptait près de 5000 juifs. Suite à l’expulsion, un peu moins de 200 familles de convertis demeurèrent à Palerme. Au 18e siècle, les descendants de certains de ces juifs tentèrent de s’y réinstaller.
Néanmoins, très peu de juifs y vécurent en cette période où les deux siècles qui suivirent. Une synagogue temporaire fut construite par des soldats des troupes alliées qui libérèrent la ville pendant la Seconde Guerre mondiale.
Depuis 2013, la fête de hanoukka est célébrée au Palazzo Steri, le lieu qui accueillit à l’époque les autorités en charge de l’Inquisition. De nombreuses personnes y furent emprisonnés et torturés.
Un mikveh a été retrouvé dans une cour du Palazzo Marchesi, qui fut le siège de l’Inquisition au 16e siècle. Des inscriptions hébraïques sont également apparues dans le Palazzo Chiaramonte-Steri, qui servit alors de siège du tribunal ecclésiastique et des prisons.
En 2018, l’archidiocèse de Palerme fit don d’un immeuble à la communauté juive de la ville, l’Oratoire de Santa Maria del Sabato. L’immeuble se trouve dans le complexe du monastère de San Nicola da Tolentino, au cœur de Vicolo Meschita, l’ancien quartier juif de Palerme. La communauté fut autorisée par la ville à y reconstruire une synagogue. L’ancienne synagogue de Palerme fut particulièrement belle selon les observateurs de l’époque et se situait à proximité. L’archevêque de Palerme Corrado Lorefice fut honoré de la médaille Wallenberg pour avoir permis la renaissance de la communauté juive de Palerme grâce à ce don, ainsi que sa promotion du dialogue interreligieux.